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    本發明關於一種立即釋放之口服藥學調配物，其包含納布啡(nalbuphine)或其藥學上可接受之鹽及至少一種親水性粒化載劑、一種親水性黏合劑和一種潤滑劑。
    公开号:TW201302198A
    申请号:TW100129750
    申请日:2011-08-19
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Christophe Lebon；Pascal Suplie；David Olivier Paul
    申请人:Debregeas Et Associes Pharma；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    含有納布啡(nalbuphine)之藥學組成物及其用途
    本發明的主題為一種含有納布啡之藥學調配物及其用於治療疼痛之用途。
    疼痛為非常普通的病症且為最常給予治療性治療的症狀中之一。
    數百萬的人一再地經歷未接受以症狀改進來說完全令人滿意的治療之反復性疼痛。
    嗎啡衍生物在過去被廣泛地用於治療疼痛且在過去十年實質上已增加該等的用途。
    納布啡為受體κ-促效劑及受體μ-拮抗劑類型的半合成鴉片劑衍生物，其屬於菲系列。此分子被WHO列入IIA級管制(Schedule IIA)。其止痛作用等同於嗎啡及比鎮痛新(pentazocine)的活性大10倍。
    納布啡亦被用於麻醉。納布啡的其他優點在於與其他的鴉片劑衍生物相比而較低的呼吸抑制及成癮發生率。
    具有以下性質的納布啡為有效的理想麻醉劑：迅速作用、強力作用、對心血管系統和呼吸系統缺乏抑制劑效應及沒有成癮效應。
    然而，雖然納布啡係經由靜脈內途徑(IV)徹底吸收，但是由於在肝中強的首過代謝(first-pass metabolic)而使經由口服途徑的吸收低且易變。因此，目前銷售的納布啡形式係經腸、肌肉內或直腸途徑而設的，其具有與該等投予途徑有關的缺點及副作用。
    以前曾研究且說明含有納布啡的各種醫藥組成物。
    國際申請案WO 82/03768說明一種由溶液、懸浮液或軟膏所組成的經鼻形式。未提及口服形式。
    國際申請案WO 98/0951及WO 00/24386說明活性成分及尤其為納布啡鹽酸鹽的皮膚滲透貼片。
    專利US 6,680,067係關於一種呈油性懸浮液形式之控制釋放型醫藥組成物，其包含在與注射用之油的混合物中之止痛化合物，該化合物為呈鹼或鹽形式之納布啡。此組成物的特徵在於其包含微粒子於油懸浮液中，粒子尺寸小於100微米，該微粒子係使用容許獲得小於100微米尺寸的超高能量混合機而獲得。
    蘇俄專利RU 02/254852說明一種用於注射之納布啡鹽酸鹽溶液。
    國際申請案WO 2007/025005係關於納布啡或其醫藥上可接受之鹽中之一的持續釋放型調配物，其意欲經由口服途徑投予；此申請案說明包含納布啡或其鹽的組成物及持續釋放型輸送系統，該系統包含至少一種親水性化合物、至少一種交聯劑及至少一種醫藥稀釋劑，或至少一種親水性化合物、至少一種交聯劑、至少一種醫藥稀釋劑及至少一種與第一種交聯劑不同的陽離子交聯劑，或至少一種親水性化合物、至少一種陽離子交聯劑及至少一種醫藥稀釋劑。
    同樣地，國際申請案WO 2005/127683基本上關於納布啡或其醫藥上可接受之鹽的持續釋放型調配物，其意欲經由口服途徑投予。
    本文提出之本發明的目的中之一係供給臨床醫師以口服形式之納布啡，其具有接近於IV形式的迅速作用且足夠強效。
    當前沒有任何立即型口服調配物有效地存在，因為經觀察由於引起肝酵素系統(細胞色素p450)飽和的快速效應(bolus effect)而使得直到現在所測試的立即型調配物顯示出低的生物利用率，此解釋為什麼密集的研究更相當專注於發展持續釋放形式的原因。
    使用口服形式之納布啡的另一難題在於活性成份有特別討厭的強烈味道，其妨礙活性成分於溶液中直接使用。此想當然需要以慣用的法定製劑(galenic)加工品(調味或包膜)遮蔽味道，其不利於活性成分的立即釋放。
    因此，研究更對準持續釋放型調配物。
    本發明的目標係提供一種包含納布啡的新穎固體口服醫藥調配物，其容許等同於溶質形式之納布啡的那些調配物之快速溶解及生物利用率。
    本發明因此關於一種立即釋放之口服藥學調配物，其包含納布啡或其藥學上可接受之鹽及至少一種親水性粒化載劑、一種親水性黏合劑和一種潤滑劑。
    以《親水性》意謂可溶於或可分散於水中或極性溶劑中之任何物質。
    在本發明較佳的具體例中，醫藥調配物僅含有納布啡或其藥學上可接受之鹽中之一(較佳為納布啡鹽酸鹽)作為活性成分。
    本發明起因於發明者的意外發現，包含納布啡及至少一種親水性粒化載劑、一種親水性黏合劑和一種潤滑劑的立即釋放之口服醫藥調配物容許所獲得的高溶解性及因此生物利用率等同於經口服投予之注射用的納布啡溶液。本發明的調配物因此具有等同於注射用之調配物的疼痛治療效率且容許立即釋放之活性成分用於迅速的疼痛治療。
    本發明因此說明一種立即釋放之口服納布啡調配物，容許所獲得的活體內結果可與那些經口服投予之溶液中的注射用之納布啡調配物的結果比較。
    《立即釋放》之醫藥調配物用語包含釋放及吸收速度未經由任何法定製劑操縱而修改的所有醫藥調配物，特別沒有任何持續釋放效應。在本發明的情況中，立即釋放係經由使用醫藥上適合的至少一種親水性粒化載劑、一種親水性黏合劑和一種潤滑劑而達成，該等實質上不延長調配物釋放或吸收。《立即釋放》用語排除經改造為所謂《持續》、《延長》或《控制釋放》之調配物。一種立即釋放形式較佳為其中釋出之物質量在45分鐘內為至少75%之形式(《Guidance for industry,dissolution testing of immediate release solid dosage forms 1997,FDA,CDER》)。
    本發明調配物較佳地不含有任何能夠在親水性化合物的存在下形成可用於延遲活性成分釋放的基質之交聯劑。以交聯劑意謂均聚多糖，例如包括古亞膠、刺槐豆膠或陽離子交聯劑。
    一種調配物可以其試管內釋放動力學特徵化。根據本發明的立即釋放之調配物在45鐘內具有等於或大於80%之試管內釋放動力學。
    根據本發明的《納布啡或其鹽》用語包括納布啡、納布啡鹽酸鹽/HCl、納布啡之酯及彼之醫藥上可接受之鹽、彼之複合物和衍生物。本發明的納布啡較佳地呈鹽酸鹽形式。
    《醫藥上可接受》術語係關於在投予哺乳類時(特別為人類)不誘發任何相反、過敏或非所欲反應的分子及調配物。
    本發明調配物包含親水性粒化載劑、親水性黏合劑和潤滑劑。較佳地選擇親水性粒化載劑、親水性黏合劑和潤滑劑以求容許活性成分非常快速溶解，因此准許迅速的疼痛治療。優先選擇親水性粒化載劑、親水性黏合劑和潤滑劑以求不根據pH變化而修改活性成分的釋放，其容許服用根據本發明的調配物而不受可引起胃部pH變化之飲食攝取的支配。
    本發明調配物實際上造成接近於《瞬間(flash)》的活性成份釋放。
    《粒化載劑》用語包含容許根據本發明的醫藥調配物粒化的所有化合物。
    以《粒化》意謂容許結晶或非晶形粉末粒子轉化成更多或更少抗性及更多或更少多孔性的固體聚集物之所有方法。
    親水性粒化載劑較佳地選自包含單獨或於混合物中的下列者之群組：多元醇(例如，甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇或木糖醇)、乳糖、磷酸二鈣、碳酸鹽(例如，碳酸鈣、鉀、鎂或鈉)、葡萄糖酸鹽、二氧化矽衍生物(例如，矽酸鹽，諸如矽酸鎂鋁(Neusilin UFL2))、糖晶體、澱粉衍生物、蔗糖、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)或其衍生物、纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧基-甲基纖維素)、聚乙二醇或其衍生物中之一。
    本發明的親水性粒化載劑更佳地選自下列者之中：甘露醇、聚乙烯基吡咯啶酮或其衍生物、多元醇、乳糖、纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧基甲基纖維素)、聚乙二醇或其衍生物及二氧化矽衍生物。
    在一個較佳的具體例中，粒化載劑為乳糖。
    《至少一種粒化載劑》用語表明本發明的醫藥調配物可包含一、二、三或更多不同的粒化載劑。
    本發明調配物亦包含至少一種親水性黏合劑。本發明黏合劑可選自下列者之中：膠(例如，阿拉伯膠或黃蓍膠)、白明膠、澱粉、麥芽糊精、聚乙二醇(例如，PEG 4000或6000)、PVP或其衍生物、蔗糖溶液、葡萄糖溶液或山梨醇溶液、多元醇、乳糖、卡波姆(carbomer)、纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧基甲基纖維素)。
    黏合劑較佳地選自包含下列者之群組：PVP或其衍生物、多元醇、乳糖、纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧基甲基纖維素)、聚乙二醇或其衍生物、膠(例如，阿拉伯膠和黃蓍膠)及卡波姆。
    在一個較佳的具體例中，黏合劑為PVP。
    《至少一種親水性黏合劑》用語表明本發明的醫藥調配物可包含一、二、三或更多不同的黏合劑。
    調配物亦包含至少一種潤滑劑。根據本發明的潤滑劑可選自二氧化矽、硬脂酸鎂、膠態無水矽石、硬脂基反丁烯二酸鈉或滑石。
    《至少一種潤滑劑》用語表明根據本發明的醫藥調配物可包含一、二、三或更多不同的潤滑劑。潤滑劑係經選擇，使得彼等對釋放活性成分的動力學沒有任何影響。
    在一個較佳的具體例中，調配物包含三種不同的潤滑劑。
    本發明調配物可含有例如其他的化合物，諸如至少一種賦形劑。可用於本發明調配物中的賦形劑較佳地選自下列者之中：調味劑或味道遮蔽劑、甜味劑、著色劑及崩散劑，諸如聚乙烯基吡咯啶酮。特別希望有調味劑和味道遮蔽劑以及甜味劑於本發明調配物中，以移除或減弱討厭的納布啡味道。
    以《調味劑》意謂在醫藥工業中意欲添加至調配物中來改善或遮蔽其味道或氣味所使用之任何物質。亦可使用甜味劑，其為具有甜味道的天然或合成產物。較佳地使用醫藥上可接受之甜味劑，諸如糖代用品(多元醇衍生物、天然衍生物：甜菊等)及強烈的甜味劑(阿斯巴甜糖(Aspartam)、環己胺磺酸鹽(cyclamate)、糖精等)。
    本發明調配物可進一步含有至少一種特別形成內聚膜的膜形成劑，以增加配方的穩定性或遮蔽味道。膜形成劑較佳地選自下列者之中：纖維素衍生物、HPMC、聚乙二醇衍生物、聚乙烯基吡咯啶酮衍生物、蠟、丙烯酸系衍生物(例如，Eudragit L、RL、S)及卡波姆。更特別選擇膜形成劑以求遮蔽味道，同時對活性成分的釋放動力學不起作用。膜形成劑較佳為親水性。
    根據本發明的調配物代表賦形劑的特殊組合，以該賦形劑可獲得具有《瞬間效應》的口服釋放形式。此《瞬間效應》釋放容許非常快速的活性成分釋放。事實上，以根據本發明的調配物釋放之物質量在15分鐘內為至少95%。以習知的立即釋放形式釋放之物質量在45分鐘內為至少75%(《guidance for industry,dissolution testing of immediate release dosage forms 1997,CDA,CDER》)。
    在一個較佳的具體例中，根據本發明的調配物進一步包含：
    -　至少一種崩散劑；
    -　至少一種賦形劑。
    根據本發明的調配物可以賦形劑(例如，以壓縮劑)完成。
    在一些較佳的具體例中，本發明的醫藥調配物包含相對於調配物總重量計少於30重量%之納布啡，較佳為4至30重量%之納布啡，而更佳為18至22重量%之納布啡。
    在一些較佳的具體例中，本發明的醫藥調配物包含相對於調配物總重量計至少45重量%之親水性粒化載劑，較佳為從45至70重量%，而仍較佳為從55至65重量%之親水性粒化載劑。
    在一些較佳的具體例中，本發明的醫藥調配物包含相對於調配物總重量計少於10重量%之親水性黏合劑，較佳為從2至10重量%，而仍較佳為從4至8重量%之黏合劑。
    在一些較佳的具體例中，本發明的醫藥調配物包含相對於調配物總重量計少於10重量%之潤滑劑，較佳為從0.9至7重量%，而仍較佳為從2至3重量%之潤滑劑。
    在本發明的一個其他較佳的具體例中，調配物特別包含：
    -　從4至30重量%之納布啡，
    -　從45至70重量%之乳糖，
    -　從2至10重量%之PVP，及
    -　從0.9至7重量%之至少一種潤滑劑，
    該調配物係以賦形劑完成。
    本發明的醫藥調配物意欲經口服投予。
    本發明的醫藥調配物較佳地呈固體形式。本發明的固體形式特別包含錠劑、顆粒、小丸、微粒、硬膠囊、軟膠囊、舌下錠、錠劑、丸劑、粉劑、糖包膜錠。本發明的固體形式較佳地選自包含錠劑、顆粒、小丸、微粒、軟膠囊及錠劑之群組。根據本發明的調配物形式意欲由使用者直接吞下，諸如以軟膠囊或錠劑特別佳。以錠劑形式特別佳。事實上，此投予模式容許足夠快速吸取調配物，而使用者不經歷討厭的納布啡味道的不舒服感。
    用於獲得根據本發明的調配物之固體形式的技術可由那些熟諳本技藝者已知用於獲得固體形式之調配物的任何方法所組成。該等方法可特別選自下列技術之中：濕式和乾式粒化、直接壓製、流化床粒化、包膜及噴霧乾燥。
    本發明的調配物較佳地容許滿意的納布啡生物利用率。以《滿意的生物利用率》意謂調配物中所含之足夠比例的納布啡與所吸收的量相比而有效地作用於體內且提供所欲治療效果。
    在一個特別的具體例中，本發明係關於諸如上述定義之醫藥調配物，其係用作為治療疼痛的醫藥產品，較佳地治療非慢性疼痛。
    根據本發明的立即釋放之調配物就該用途的優點係使等該等調配物容許迅速的疼痛治療，與持續釋放之調配物相反。
    可以本發明的醫藥調配物治療之疼痛可由於任何原因，例如由類鴉片成癮治療、癌症、自體免疫性疾病、感染及創傷等所產生的疼痛。
    以本發明調配物所治療之疼痛較佳地由治療類鴉片成癮而產生。
    在一個較佳的具體例中，本發明係關於如上述定義之醫藥調配物，其係用作為治療類鴉片成癮之藥物。 製備呈錠劑形式之醫藥調配物
    以下說明用於製備9種類型的調配物之組成物及方法(實例1、實例2、實例3、實例4、實例5、實例6、實例7、實例8和實例9)： 實例1：30毫克錠劑
    此配方係按照以下方案而獲得：
    -　將原料秤重(天平)；
    -　將納布啡、純化水與普維酮混合(螺旋攪動機)；
    -　將混合物溶解及複合(Wrster之GPCG3流化床及蠕動泵)；
    -　將甘露醇以混合物包膜及將包膜之甘露醇乾燥，獲得顆粒；
    -　篩選顆粒(篩孔尺寸600微米直徑，振動篩，630、500及400微米之篩孔)；
    -　藉由添加滑石來潤滑顆粒(Erweka混合機及8公升立體容器)；
    -　將顆粒與甘露醇、普維酮、交聯聚維酮、無水膠態矽石、硬脂基反丁烯二酸鈉混合及潤滑(Erweka混合機及8公升立體容器)；
    -　從混合物獲得錠劑(SVIAC RP2080旋轉壓製機，13毫米模具)。 實例2：30毫克錠劑
    此配方係按照以下方案而獲得：
    -　將原料秤重(天平)；
    -　將納布啡、滑石與Tablettose及Avicel；
    -　藉由混合普維酮與純化水而獲得黏合劑溶液；
    -　將黏合劑溶液噴霧在第一混合物上，獲得顆粒；
    -　將所獲得的顆粒在空氣流化床中乾燥；
    -　藉由添加硬脂酸鎂及無水膠態矽石來潤滑；XL，均化及併入顆粒中；
    -　直接壓縮混合物；
    -　製備包膜懸浮液：Sepifilm LP014及醇；
    -　包膜及接著乾燥。 實例3：10毫克錠劑
    此配方係按照以下所提出之方案而獲得：
    -　將原料秤重(天平)；
    -　在立體混合物機(8公升)上於150 rpm下經5分鐘均化(納布啡、AvicelPH200、滑石、Aerosil200、Tablettose80及PVP K30)；
    -　將混合物以硬脂酸鎂在150 rpm下經1分鐘潤滑；
    -　將混合物在Korsch設備(G009，直徑9)上壓縮；
    -　以Sepifilm IR 777及純化水在磁板上製備包膜溶液；
    -　在LAF GPCG1上的經壓縮之混合物的水性包膜。 實例3-1：50毫克錠劑
    此配方係按照以下所提出之方案而獲得：
    -　將原料秤重(天平)；
    -　在立體混合物機(8公升)上於150 rpm下經5分鐘均化(納布啡、Avicel、乳糖、PVP CL與調味劑)；
    -　將混合物以硬脂酸鎂在150 rpm下經1分鐘潤滑；
    -　將混合物在Korsch(G009，直徑9)上壓縮；
    -　以Sepifilm IR 777、純化水及調味劑在磁板上製備包膜溶液；
    -　在LAF GPCG1上的經壓縮之混合物的水性包膜。 實例4：10毫克小丸
    此配方係按照以下所提出之方案而獲得：
    -　將原料秤重(天平)；
    -　將PEG 400、納布啡、蔗糖、味道遮蔽劑、焦糖調味劑分散在乙醇中(攪拌機)；
    -　將Neusilin UFL2以此混合物浸漬(混合機及蠕動泵)，標準化(振動馬達)及乾燥(流化床乾燥機，頂端噴霧)；
    -　添加PVP 30及純化水且將所獲得的混合物粒化(流化床乾燥機，頂端噴霧)；
    -　將小丸標準化(振動馬達及800微米篩孔)；
    -　添加用以包膜粒子的Sepifilm LP014及水，且乾燥(流化床粒化機，Wrster容器)；
    -　將包膜之粒子以滑石潤滑(立體混合機)。 實例5：30毫克錠劑
    此配方係按照以下所提出之方案而獲得：
    -　將原料秤重(天平)；
    -　將納布啡、滑石與Tablettose(粒化載劑)混合；
    -　藉由混合純化水與PVP K30而獲得黏合劑溶液；
    -　將黏合劑溶液噴霧在第一混合物上，以獲得顆粒；
    -　將所獲得的顆粒在空氣流化純中乾燥；
    -　將Avicel、Aerosil與Polyplasdone XL混合，均化且併入顆粒中；
    -　藉由添加硬脂酸鎂及無水膠態矽石而潤滑；
    -　直接壓縮混合物；
    -　製備包膜懸浮液：Sepifilm LP014及純化水；
    -　包膜及接著乾燥。 實例6：具有不同的粒化載劑之調配物的錠劑之崩散時間的比較研究
    將Tablettose 80以甘油磷酸鈣代替。
    原料量非常接近於實例5之組成物的該等量。僅改變在此包膜錠劑之組成物中的粒化載劑。
    測試根據上述組成物之錠劑及根據實例5的組成物之錠劑。
    使該等錠劑在溶解裝置中維持在37.0℃(+/-0.5℃)之介質中接受固定攪拌。利用活塞泵及樣品收集器在5、10、15、30及60分鐘取得樣品。接著將該等樣品以HPLC分析。
    溶解條件如下：
    -　裝置1 USP<711>(具有籃筐的裝置)
    -　旋轉速度：50 rpm
    -　溶解介質：0.1N HCl
    -　體積：500毫升
    -　試驗樣品：30毫克錠劑。
    該等包膜錠劑的崩散時間大於8小時又30分鐘。
    在相同的操作條件下之實例5的崩散時間落在5與8分鐘之間。 實例7：在具有不同的pH之介質中的溶解研究
    操作條件與先前的比較研究所使用的條件相同。
    在此研究期間，測試許多具有不同的pH之介質：0.1N HCl，在1.2、4.5及6.8之pH下(圖1)。
    可看出pH及介質本性對調配物的溶解輪廓實際上沒有影響。 實例8：調配物的溶解性
    評估關於醫藥形式的溶解作用所增加之調配物生物利用率。
    立即釋放形式為其中釋放之物質量在45分鐘內為至少75%(《Guidance for industry,dissolution testing of immediate release solid dosage forms 1997,FDA,CDER》)。以溶解測量獲得不同的調配物之溶解輪廓。
    就此目的而使用配備有葉輪的溶解設備。使調配物在含有500毫升純化水及固定在37℃之容器中接受50 rpm的固定攪動。
    在預定的時間取出樣品，經1小時及接著在285奈米波長下以紫外線偵測的HPLC分析。

    如該等實驗的結果所示，特別開發所提出之不同的調配物，獲得符合釋義之非常快速的溶解時間。 實例9：藥物動力學研究
    以下列的調配物進行兩組的開放期I試驗：
    -　實例1的口服調配物(30毫克錠劑)
    -　經口服投予之納布啡靜脈內形式(IV)。
    試驗的進行包含以單一劑量投予8位禁食的男性健康自願者(每組4位自願者)。測量不同的參數：Tmax(在溶解最大的調配物量之後的時間)，Cmax(最大的溶解之調配物量)及AUC(濃度/時間，在曲線下的面積)。獲得以下的結果：
    可確定根據本發明的固體口服形式的Tmax與納布啡液體溶液相比而略微的時間移動。
    可確定本發明的固體形式之藥物動力學參數可與口服溶液相比，除了略有差別的Tmax以外。

    該等數據表明所測試之口服固體形式顯示接近於經口服投予之IV形式所觀察之生物利用率；觀察出略有差別的Tmax，但是所獲得的釋放非常快速且此對所欲治療效果無害。 實例10：比較研究相對於參考用口服溶液
    將前述研究的數據與在參考書目中所提出之數據比較。以所投予之劑量的直線性為基礎獲得以下數值：


    在以幾何平均值推論時，以納布啡口服溶液陳述之生物利用率可與固體形式所觀察之生物利用率相比。 實例11：比較研究相對於口服參考用溶液
    以實例2的口服調配物(30毫克錠劑)進行一組的第二期1研究。
    此研究係藉由將30毫克納布啡的單一劑量投予12位空腹的男性健康自願者。測量不同的參數：Tmax(在溶解最大的調配物量之後的時間)，Cmax(最大的溶解之調配物量)及AUC(位於濃度相對於時間之曲線下的面積)。
    比較所觀察之數據與在實例9的研究期間以納布啡之靜脈內形式且經口服投予所獲得的數據。
    在此亦有類似的觀察值。應注意Cmax及AUC之數值互相接近。Tmax係以根據實例2之調配物較短。
    圖1例證納布啡相對於pH之不同的溶解輪廓。
    圖2例證實例5的調配物根據不同的操作條件而溶解之納布啡百分比相對於時間。
    权利要求:
    Claims (18)
    [1] 一種立即釋放之口服藥學調配物，其包含納布啡(nalbuphine)或其藥學上可接受之鹽及至少一種親水性粒化載劑、一種親水性黏合劑和一種潤滑劑。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物僅含有納布啡或其藥學上可接受之鹽中之一(較佳為納布啡鹽酸鹽)作為活性成分。
    [3] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該親水性粒化載劑係選自包含甘露醇、聚乙烯基吡咯啶酮或其衍生物、多元醇、乳糖、纖維素衍生物、聚乙二醇或其衍生物及矽石衍生物之群組。
    [4] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該親水性粒化載劑為乳糖。
    [5] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該親水性黏合劑係選自包含聚乙烯基吡咯啶酮或其衍生物、多元醇、乳糖、纖維素衍生物、聚乙二醇或其衍生物、膠及卡波姆(carbomer)之群組。
    [6] 根據申請專利範圍第5項之藥學調配物，其中該親水性黏合劑為聚乙烯基吡咯啶酮。
    [7] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該潤滑劑係選自包含二氧化矽、硬脂酸鎂、無水膠態矽石、硬脂基反丁烯二酸鈉及滑石之群組。
    [8] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該調配物包含相對於調配物總重量計至少45重量%之親水性粒化載劑，較佳從45至70重量%之親水性粒化載劑，而仍較佳從55至65重量%之親水性粒化載劑。
    [9] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該調配物包含相對於調配物總重量計少於10重量%之親水性黏合劑，較佳從2至10重量%之親水性黏合劑，而仍較佳從4至8重量%之親水性黏合劑。
    [10] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該調配物包含相對於調配物總重量計少於10重量%之潤滑劑，優先從0.9至7重量%之潤滑劑，而更佳從2至3重量%之潤滑劑。
    [11] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該調配物包含相對於調配物總重量計少於30重量%之納布啡，較佳從4至30重量%之納布啡，而更佳從18至22重量%之納布啡。
    [12] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該調配物進一步包含：-　至少一種崩散劑；及隨意地-　至少一種賦形劑。
    [13] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該調配物包含：-　從4至30重量%之納布啡；-　從45至70重量%之乳糖；-　從2至10重量%之PVP；及-　從0.9至7重量%之至少一種潤滑劑。
    [14] 根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物，其中該調配物係呈固體形式。
    [15] 根據申請專利範圍第14項之藥學調配物，其中該調配物係呈選自包含錠劑、顆粒、小丸、微粒、膠囊及菱形含錠(lozenges)之群組的形式。
    [16] 一種根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物的用途，其係用於治療疼痛。
    [17] 根據申請專利範圍第16項之藥學調配物的用途，其中該疼痛係由治療類鴉片成癮所產生。
    [18] 一種根據申請專利範圍第1或2項之藥學調配物的用途，其係用於治療類鴉片成癮。
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